2012年，吴茉彤报名参加“力达士”杯第十届世界旅游小姐国际大赛，经过休闲装、泳装、晚装等多个环节的比拼，最终获得中国区总冠军 。同年，她拍摄了自己的处女作电视剧《奇幻冒险王》，与林志颖，马苏等同台，在剧中饰演富家女黄子盈，并由此开始演艺生涯 。随后，又在民国传奇电影《渔王争霸》中担任女一号佟香菱 。

2014年3月，出演的创业剧《39度青春》开机，她在剧中饰演芳芳一角 。

2015年，参演的抗战题材电视剧《胜利之路》首播，在剧中饰演痴情勇敢少女纯子 。3月，与侯梦瑶、邱心志联袂主演古装宫廷剧《上官婉儿》，饰演了倾国倾城、柔情似水的唐朝美人萧淑妃 。9月，携手贾一平、董维嘉出演由李京执导的抗战剧《我们的绝地反击》（又名《我叫赵红花》），饰演可爱的于小洋 。11月，主演的搞笑职场网络剧《我们办人事》上线播出，她在剧中饰演心机女孙贝贝，为与闺蜜争夺职位费尽心思与手段 。同年，与何晟铭、阚清子、杜奕衡联合主演民国偶像剧《杜心五传奇》，在剧中饰演男二号的妹妹，既是富家大小姐又是大学的高材生，表面上单纯活泼，内心却理智十足 。

2016年2月，出演由严屹宽、甘婷婷主演的古装武侠剧《新萧十一郎》，饰演饰演沈璧君的贴身丫鬟无霜 。3月，又出演了谍战剧《潜伏在黎明之前》，饰演特工刘佳宁，掩护身份是国民党保密局的机要秘书，而实际上是潜伏在保密局中的共产党 。4月，出演的都市情感励志剧《我是杜拉拉》首播，她在剧中饰演见风使舵、阿谀奉承的职场员工安薇薇 。

2018年，由蔡晶盛执导，李治廷、付辛博、颖儿主演古装电视剧《古剑奇谭二》播出，她在剧中饰演昭宁公主 。同年，她还出演了都市情感剧《婚姻遇险记》，在剧中饰演高级人事总监冯岚 。

2019年7月31日，参演电影《人鱼缚》开机，在影片中饰演红绡，于2020年10月上线 ；8月5日，参演的电视剧《亲爱的麻洋街》杀青，在剧中饰演程芳 ；11月10日晚，参加双十一“猫晚”，演唱主题曲《全部都要买》 。

2020年1月16日，参加辽宁卫视节目《加油！辽之味》 ；同年，主演网络短剧《怂男进阶攻略》 ；10月3日，主演的聊斋题材影片《人鱼缚》上映，在片中饰演红绡 ；10月16日，主演幻爱情电影《妖手摧花》腾讯视频上线，在剧中饰演女反一号雷宁儿（紫兰） ；10月22日，主演的年代青春剧《亲爱的麻洋街》在优酷播出，在剧中饰演程芳一角 。11月20日，主演电影《巩仙》上线，在影片中饰演紫蝶 。11月23日，参演电视剧《心宅猎人》开播，在剧中饰演民国女记者秦妍 。

2021年2月5日，领衔主演的短剧《怂男进阶攻略》正式开播 ；7月18日，参演悬疑刑侦网络剧《法医秦明之无声的证词》开播，在剧中饰演网络女主播钱佳佳 。