1994年，主演美国医务剧《急诊室的故事》，在剧中饰演玩世不恭的道格·罗斯医生，开始受到关注   。1996年，主演了由罗伯特·罗德里格兹执导的动作电影《杀出个黎明》   ，在片中饰演一路逃亡的劫匪塞斯   ；同年，与蜜雪儿·菲佛合作主演浪漫喜剧电影《一日钟情》，在片中饰演一名专栏记者   。

1997年，与乌玛·瑟曼联袂主演超级英雄电影《蝙蝠侠与罗宾》，在片中饰演周旋在日夜两种身份的蝙蝠侠布鲁斯·韦恩   。1998年，与詹尼弗·洛佩兹共同主演犯罪电影《战略高手》，该片为乔治·克鲁尼此后的演艺之路打下了基础   。

1999年，与马克.沃尔伯格共同主演喜剧电影《夺金三王》，在片中饰演士兵一角   。2000年，与马克·沃尔伯格、丹尼·雷恩联袂主演了海上灾难电影《完美风暴》，在片中饰演捕鱼船的船长比利；12月22日，与蒂姆·布雷克·尼尔森联袂主演的喜剧电影《逃狱三王》上映，并凭借在该片中的表演获得第58届美国电影电视金球奖音乐喜剧类最佳男主角   。

2001年，与布拉德·皮特、朱莉亚·罗伯茨联袂主演了犯罪电影《十一罗汉》，在片中饰演好战的大贼头丹尼·奥申   。2002年，主演了由詹姆斯·卡梅隆监制的科幻电影《飞向太空》，该片也是继《十一罗汉》后乔治·克鲁尼与史蒂文·索德伯格的第二次合作   。

2003年，与凯瑟琳·泽塔琼斯联袂主演了爱情喜剧电影《爱情差错脚》，他在片中饰演专办离婚诉讼的律师迈尔斯·马西   。2004年12月8日，与朱丽娅·罗伯茨、布拉德·皮特联袂主演的犯罪电影《十二罗汉》在美国首映，该片为电影《十一罗汉》的续集，乔治·克鲁尼在其中继续饰演大贼头丹尼·奥申   。

2005年，与马特·达蒙联袂主演了政治惊悚电影《辛瑞那》，他在片中饰演美国中央情报局的一个职业特工，并凭借该片获得第63届美国电影电视金球奖最佳男配角   、第78届奥斯卡金像奖最佳男配角   。

2006年12月22日，与凯特·布兰切特、托比·马奎尔联合主演的悬疑电影《德国好人》上映，他在片中饰演一名美国记者杰克·盖斯默   。

2007年10月12日，与蒂尔达·斯文顿共同主演的动作惊悚电影《迈克尔·克莱顿》上映   ，他在片中饰演律师事务所的一名清道夫式的角色   ，他凭借该片入围第65届美国电影电视金球奖最佳剧情类男主角   、第80届奥斯卡金像奖最佳男主角   。

2008年，与约翰·马尔科维奇、布拉德·皮特联袂主演了喜剧电影《阅后即焚》，他在片中饰演和有夫之妇凯蒂有染的官员哈里·法莱尔   。

2009年，在动画电影《了不起的狐狸爸爸》中为男主人公狐狸爸爸配音   ；同年，与伊万·麦克格雷格、凯文·史派西联袂主演了黑色喜剧电影《以眼杀人》，在片中饰演前美军秘密特工   ；12月23日，与维拉·法梅加、安娜·肯德里克共同主演的剧情电影《在云端》在北美上映，他在片中饰演一个以替其他公司解雇员工为生的人力资源专家   ，并凭借该片入围第67届美国电影电视金球奖剧情类电影最佳男演员   、第82届奥斯卡金像奖最佳男主角   。

2010年9月1日，由其主演的动作电影《美国人》在北美院线上映，他在片中饰演技术高超、总是独自行动的杀手杰克   。2011年，主演了由亚历山大·佩恩执导的剧情电影《后人》，他在片中饰演被妻子背叛的丈夫马特   ，并凭借该片获得第69届美国电影电视金球奖电影剧情类最佳男主角   ，入围第84届奥斯卡金像奖最佳男主角   。

2012年3月，与布拉德·皮特联袂主演的话剧《第八号提案》在美国上演，他在片中饰演一位美国地方高院的首席法官   ；10月12日，由其担任监制的政治惊悚电影《逃离德黑兰》在北美上映   ，该片获得第85届奥斯卡金像奖最佳影片   。

2013年，在剧情电影《《八月：奥色治郡》》中担任制片人   ；10月4日，与桑德拉·布洛克共同主演的太空惊悚电影《地心引力》在北美上映，他在片中饰演在地球空间站工作的资深宇航员马特   。

2015年1月，获得第72届美国电影电视金球奖终身成就奖   ；5月22日，与布丽特妮·罗伯森共同主演的科幻电影《明日世界》在北美上映，他在片中饰演一个对现实世界充满了厌倦感的前发明家弗兰克   ；12月4日，与比尔·默瑞联袂主演的喜剧电影《非常默瑞的圣诞节》在Netflix播出   。

2016年，主演了由伊桑·科恩和乔尔·科恩兄弟执导的喜剧电影《凯撒万岁》，他在片中饰演一位电影明星   ；5月13日，与朱莉亚·罗伯茨合作出演的剧情电影《金钱怪兽》在北美上映，他在片中饰演电视财经节目评论嘉宾李·盖茨   。

2018年6月7日，被美国电影协会（AFI）授予终身成就奖，成为该协会历史上第46位“终身成就奖”得主   ；同年，与安东尼·波顿、韦斯·安德森联袂参演了纪录片《永驻卡莱尔》   。